我们知道，阿尔茨海默病（AD）的两个典型病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致的淀粉样斑块，以及tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。这些蛋白的异常积累会破坏突触功能，引发神经炎症，最终导致神经元死亡。

当然，我们大脑也有应对这些异常蛋白的措施，比如未折叠蛋白反应（UPR）。正常情况下，作为蛋白质合成的主要器官，当蛋白质发生错误折叠和聚集时，内质网就会发生应激，从而激活UPR，目的是修复或消除错误折叠和聚集的蛋白质，维持正常的细胞功能。

在UPR的过程中，有一个非常关键的起始步骤，那就是X盒结合蛋白1（XBP1）的激活。通常，XBP1想要达成激活状态，就需要RNA加工，即XBP1的mRNA要先被内质网跨膜蛋白IRE1α剪开，再通过tRNA连接酶复合体（tRNA-LC）进行重新拼接才行。这一剪接步骤被破坏的话，UPR过程将会受到阻碍。

既往有研究显示，RTP801（也叫REDD1）作为一种应激反应蛋白，在AD、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病中扮演重要角色，其水平升高与AD等疾病进展和神经元死亡有关。但截至目前，RTP801究竟是如何影响AD进展的，以及是否与RNA的加工障碍和UPR受阻有关，还不清楚。

近期，巴塞罗那大学的Genís Campoy-Campos和Cristina Malagelada团队发表了一项研究成果。他们发现，RTP801水平升高会损害RNA的加工。

具体来说，在AD进程中，RTP801可通过与tRNA-LC相互作用，干扰其功能和mRNA连接酶活性，不仅破坏了XBP1 mRNA的剪接过程，导致异常聚集蛋白无法通过UPR途径进行修复，还加剧了内含子tRNA的积累（含有内含子的tRNA是不成熟的，需要经tRNA-LC剪接才能参与正常蛋白质合成），破坏了神经元的结构，进一步加速了AD的病理进展。

研究发表在Nucleic Acids Research上。

论文首页截图

为了了解RTP801在AD进展中的作用，研究人员利用质谱分析观察了与RTP801相互作用的蛋白，并对鉴定出的蛋白进行生物富集分析。

结果发现，与RTP801相互作用的43个蛋白中有16个都是RNA结合蛋白。随后的免疫共沉实验显示，RTP801会与tRNA-LC的三个关键成员，HSPC117、DDX1和CGI-99蛋白结合。

免疫共沉等实验

进一步，研究人员想知道这种结合是否会干扰tRNA-LC的功能，影响其mRNA连接酶活性。

鉴于tRNA-LC在UPR期间直接参与了XBP1 mRNA的剪接，于是研究人员观察了XBP1 mRNA的剪接效率（成功剪接用XBP1s表示，未剪切用XBP1u表示，剪接效率用XBP1s/XBP1u表示）。

结果在体外实验中，研究人员发现，敲低RTP801能增加XBP1 mRNA的剪接效率，使XBP1s mRNA及其靶基因SEC24D表达显著增加。相反，RTP801的过表达则会导致XBP1u mRNA大量积累，XBP1 mRNA的剪接效率大幅下降。这一现象随后也在AD患者的海马组织样本（AD患者中，RTP801水平升高与XBP1s水平降低有关）和AD小鼠模型中得到了验证。

体外研究结果

不过值得一提的是，在AD小鼠的海马区域中，RTP801的过表达不仅破坏了XBP1 mRNA的剪接，还引发了内含子tRNA的异常积累，并导致了小鼠海马神经元出现了异常的树突分支。

而敲低RTP801，不仅恢复了XBP1 mRNA的正常剪接，还减少了内含子tRNA的堆积，改善了小鼠神经元的树突形态。

以上结果表明，RTP801与tRNA-LC的相互作用是影响AD进展的关键。在AD中，RTP801过表达会阻碍RNA的加工，主要表现为XBP1 mRNA剪接受阻，内质网清除异常聚集蛋白的能力减弱。此外，RTP801过表达还导致了内含子tRNA的积累，破坏了神经元的树突结构，进一步加速了AD进展。

研究主要内容

鉴于抑制RTP801的表达可改善上述现象，因此，研究人员认为抑制RTP801，可能是一种很有前景的治疗方法，或许可通过恢复RNA的加工来延缓AD进展。总之，这一研究成果为开发新的AD治疗方案提供了希望。